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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
星光灿烂的年代******
影片《原野》中的男女主角杨在葆、刘晓庆与著名剧作家曹禺先生在一起。
1994年，中国新闻社南海影业公司拍摄了电影故事片《梁山伯与祝英台新传》，这是南海影业公司首次在一部电影中聚集了海峡两岸多位明星参与拍摄的商业娱乐片，这其中包括台湾电影明星胡慧中，大陆电影明星濮存昕、陈小艺、程前，歌坛明星景岗山、王洁实、谢莉斯。第一排左四为本文作者。
中新社有一个部门，虽然不负责新闻业务，但在一个历史时期内却是本社的一个品牌，为中新社在文化艺术领域赢得了极佳的声誉，这就是中新社电影部。
在中新社即将迎来创建六十周年之际，我们这些电影人十分怀念中新社电影事业的创始人廖公——廖承志同志，怀念为中新社电影事业付出极大心血的吴江社长，怀念那些为中新社电影事业奋斗终身的同事和战友。
中新社初期成立的电影队成员只有十八人，正是这“十八条好汉”在艰难的创业时期为广大海外侨胞拍摄了《泰山南北》、《齐鲁英豪》、《姊妹易嫁》、《珍珠塔》等一大批电影纪录片和戏曲片，开创了中新社的电影事业。广大海外游子在银幕上看到了日思夜想的家乡面貌，听到了熟悉的家乡声音。这些电影在他们中间产生了极大的反响，受到侨胞们热烈欢迎。
1979年，中新社各个业务部门相继重建，社领导从北京的电影制片机构调进了一批专业人员，并将电影队扩编为电影部。从此，中新社的电影事业进入了一个快速发展的新时期。
1981年，中新社第一部电影故事片《原野》投入拍摄，并以南海影业公司名义亮相，在社会上引起了普遍的关注。由于种种原因，这部影片直到1987年才获准在国内公映。时隔多年，该片在上映时仍受到广大观众的欢迎，还荣获了第八届百花奖最佳故事片奖。
从电影《原野》诞生时起，中新社电影部的发展进入了一个辉煌的年代，此后拍摄了一批优秀的电影故事片和电影纪录片。这其中有故事片《南拳王》、《八百罗汉》、《精变》、《春桃》、《老店》、《北京故事》，纪录片《中华剑术》、《末代皇帝——溥仪》、《神秘的西藏》、《婚俗奇观》等。这一大批影片的成功，在当时中国电影界和海内外观众中广为传颂，受到好评。
随着一批又一批影片投入摄制，众多的电影明星也相继加入到中新社的电影创作队伍中去。他们当中有刘晓庆、杨在葆、徐松子、陈宝国、濮存昕、陈小艺、姜文、葛优等。与此同时，电影部还迎来了北京电影制片厂、长春电影制片厂、上海电影制片厂的一批电影专业人才，这为中新社的电影拍摄提供了强大的创作力量和专业技术保障。
在那个辉煌的年代，中新社电影部的电影在海外创下了极佳的票房。故事片《精变》在上海公映时，出现了清晨影院前排长龙购票的情景。《中华武术》、《末代皇帝——溥仪》在香港上映时创下纪录片票房最佳业绩。
改革开放促进了中国影视合拍业务的发展。电影部率先在国内开展中港电影合拍，作品《南拳王》、《八百罗汉》、《小毛孩夺宝奇缘》掀起了功夫片的热潮；中美合拍的电影《北京故事》在海外观众中引起很大的兴趣。随后，电影部又与英国合拍了电视片《龙的心》，与台湾合拍了《八千里路云和月》、《海棠风情》。这些电视片在海外播放时都取得了很高的收视率。
在中国电影、电视各类奖项中，电影部拍摄的影视作品也均占有一席之地。影片《老店》获政府奖、《原野》获百花奖，电视剧《努尔哈赤》获飞天奖。鉴于中新社在电影摄制上的丰硕成果，国家电影事业管理局特批了每年两部故事片指标给电影部(南海影业公司)。当时能享受这种待遇的只有经国务院批准的中央和省级电影制片厂，全国仅有十余家。那时中央召开的电影工作会议，上海、长春、珠海等地举办的国际、国内电影节也都邀请中新社电影部作为正式代表参加。在世界电影诞生一百周年之际，电影局还邀请电影部代表参加在人民大会堂举行的庆典活动。
昔日电影部取得的累累硕果已成为历史。作为电影人，我们期待经过若干年的奋斗，中新社的电影事业能够再现灿烂星光。
(历史资料)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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